¿Qué ha pasado? 

Una publicación en la revista Science ha destapado un posible caso de fraude en una importante línea de investigación contra el alzhéimer. La señal de alarma la hizo sonar Matthew Schrag, neurólogo y neurocientífico de la Universidad de Vanderbilt, y la propia revista continuó el análisis. En concreto, identificaron que había todo tipo de manipulaciones de imágenes en al menos diez artículos sobre el llamado péptido Aβ*56. Todos ellos incluían la firma del neurocientífico Sylvain Lesné. 

El Aβ*56 es una forma en la que se puede presentar la proteína beta-amiloide, la sustancia que se encuentra formando placas en los cerebros de los enfermos de alzhéimer y que, según la teoría dominante en las últimas décadas, es la responsable de iniciar la enfermedad.  

Uno de esos diez artículos es uno de los más citados en la historia de la investigación contra el alzhéimer. Publicado en la revista Nature en 2006, aseguraba que al inyectar la forma Aβ*56 en ratas sanas, estas desarrollaban pérdidas de memoria. Era la primera vez que se demostraba que una sustancia, teóricamente presente en los cerebros de personas enfermas de alzhéimer, causaba directamente esos síntomas. Supuso un espaldarazo a la hipótesis del amiloide. 

Schrag evita el término "fraude" en sus críticas y describe sus hallazgos como una “señal de alerta”. Otros expertos consultados por la revista Science los califican como “ejemplos sorprendentes de manipulación de imágenes”. También se dice que muchos otros grupos intentaron sin éxito reproducir los resultados, pero muy pocos lo comunicaron. Aunque un resultado irreproducible no implica necesariamente un fraude, en el artículo se reconoce que existe muy poco interés por los resultados negativos y es difícil contradecir a investigadores con autoridad. 

Juan Fortea, neurólogo de la Unidad de la Memoria del Servicio de Neurología del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau en Barcelona y coordinador del Grupo de Estudio de Neurología de la Conducta y Demencias de la Sociedad Española de Neurología (SEN), indica al SMC España que puede haberse dado una mala práctica. “Parece que sí estamos ante un caso de fraude o mala praxis científica por lo que se ha publicado, aunque hemos de tener cautela hasta que concluyan las investigaciones en curso por parte de la universidad a la que está afiliado el investigador principal de la investigación”. 

A raíz de la publicación, algunos artículos y múltiples comentarios en redes sociales afirmaron que toda la investigación sobre el alzhéimer se basaba en un fraude y que se habían dilapidado cientos de millones de euros y décadas de esfuerzos. Sin embargo, muchos expertos han tratado de desmentir esas conclusiones y de contextualizar sus repercusiones. Todo gira alrededor de la proteína beta-amiloide. 

Qué es la β-amiloide 

Son pequeños fragmentos que proceden de la llamada proteína precursora del amiloide. Existen múltiples formas diferentes que tienden a agregarse y que acaban formando las placas características de la enfermedad de Alzheimer. En el caso del Aβ*56, se trataría de lo que se llama un oligómero soluble, sería una forma presuntamente tóxica pero que no se encuentra formando parte de las placas.

Esta es una cronología simple de algunos hallazgos importantes: 

1. Entre 1906 y 1911, Alois Alzheimer (y Oskar Fischer) empiezan a describir las placas características de los enfermos. 
2. En 1984 se establece que la proteína β-amiloide es el principal componente de las placas. 
3. En 1991 empieza a publicarse que varias mutaciones que aumentan la cantidad de proteína precursora del amiloide provocan indefectiblemente la enfermedad en quienes las portan. Se asume que es la causa del alzhéimer y la teoría se convierte en dominante. 

¿Desmonta el posible fraude la teoría del amiloide y el alzhéimer? 

No. En palabras en Twitter del investigador en alzhéimer Karl Herrup, “la magnitud del fraude es espeluznante, pero la importancia para el campo del alzhéimer se ha exagerado gravemente”. Según el químico Derek Lowe, exinvestigador del alzhéimer y responsable de un blog en la revista Science, “ciertamente, aumentó el entusiasmo y los niveles de financiación en el área y dio a la gente más razones para creer”. Sin embargo, los trabajos sobre el Aβ*56 ahora en cuestión “no condujeron directamente a ningún ensayo clínico sobre esa forma en concreto”. Seguramente se pusieron demasiados huevos en el mismo cesto amiloideo, pero no fue algo provocado por esos artículos. 

Estos trabajos supusieron un espaldarazo, pero son solo una rama en todo el árbol de la teoría. También en Twitter, el investigador Samuel Marsh explicaba que “el trabajo principal en cuestión no estableció el modelo de la placa amiloide. Hablaba de un oligómero específico denominado AB*56. Hay muchos otros artículos en este campo que muestran la importancia y los efectos de los oligómeros y las placas”. Y seguía: “Sinceramente, dudo que la ausencia de este artículo en particular y del AB*56 en los registros científicos históricos hubieran cambiado significativamente los últimos 20 años de desarrollo de fármacos para la enfermedad de Alzheimer. Esto se debe a que existen sólidas pruebas genéticas y de otro tipo sobre el papel del amiloide en la enfermedad”. 

Para John Hardy, descubridor de una de las mutaciones que llevan indefectiblemente a la enfermedad, “es una vergüenza que estos trabajos impliquen un engaño, y las revistas e instituciones deben tomar medidas contra el fraude cuando se descubre”. Sin embargo, “nunca he pensado que este artículo fuera importante, y creo que nunca me he referido a él en mi propio trabajo”. 

La opinión de Juan Fortea va en el mismo sentido. Para el neurólogo, “este trabajo no es un pilar de la hipótesis de la cascada del amiloide, que se formuló años antes de la aparición de estas publicaciones de este autor. La hipótesis se basa fundamentalmente en la evidencia genética que relaciona el procesamiento del amiloide con la demencia tipo Alzheimer”. “Por ello creo que los ensayos antiamiloide se hubiesen llevado a cabo igualmente, aun sin estas publicaciones en tela de juicio”, añade. 

La teoría del amiloide ya era controvertida antes de este caso. ¿Por qué? 

En los últimos años ha habido un debate intenso sobre la relevancia del amiloide en la enfermedad de Alzheimer. Una razón es que bastantes personas ancianas presentan placas de amiloide, pero no tienen síntomas, por lo que este podría no ser suficiente para desarrollar la enfermedad. Por otro, y esta es la razón principal, aunque los ensayos clínicos diseñados para reducir las placas han conseguido disminuirlas en varias ocasiones, han fracasado invariablemente a la hora de mejorar los síntomas. Incluso aquellos ensayos realizados de forma precoz y en personas portadoras de mutaciones que les hacen en el futuro desarrollar la enfermedad no han demostrado ninguna mejoría. 

Actualmente solo hay un fármaco antiamiloideo aprobado para el alzhéimer, el aducanumab. Se le dio luz verde en Estados Unidos en medio de una enorme controversia, tanto por el extraño desarrollo de los ensayos clínicos como por la decisión final. En Europa, la Agencia Europea del Medicamento rechazó aprobarlo, aludiendo a que no había demostrado beneficio clínico y no era suficientemente seguro. 

Fortea reconoce que “la hipótesis del amiloide ha concentrado una buena parte de los recursos destinados a ensayos clínicos, y algunos/muchos investigadores la encuentran excesiva. Más allá de la polémica suscitada por la aprobación del aducanumab por la FDA estadounidense, en los próximos seis meses terminan varios ensayos clínicos con diversos anticuerpos antiamiloide que, si son concordantes en un sentido u otro, pueden disipar las dudas sobre esta aproximación terapeútica”. En cualquier caso, para Fortea “no se puede afirmar que los ensayos con anticuerpos antiamiloide hayan demostrado que no funcionan (al menos hasta que estén finalizados los mencionados ensayos). Y añade: “Más aún, aun poniéndonos en la hipótesis de que todos saliesen negativos, persistirá la incontrovertible evidencia genética [a favor de la hipótesis]. O parafraseando a Monterroso, el dinosaurio seguirá estando allí cuando despertemos. Qué hacemos con él en la eventualidad de que fracasasen los ensayos, eso ya es harina de otro costal”. 

Qué podría explicar el fracaso de los ensayos clínicos 

Algunas de las explicaciones que se barajan son estas: 

• Aunque por lógica y por los estudios genéticos sea difícil de aceptar, no se puede descartar que el amiloide sea lo que se conoce como un epifenómeno, algo que acompaña a la verdadera causa pero que no actúe como tal. 
• Podría ser que los tratamientos incluidos en los ensayos no estuvieran llegando a tiempo. El daño producido por el amiloide podría ser muy precoz, y disminuirlo una vez ha desencadenado la agresión quizá no sea suficiente. Aunque algunos ensayos se han hecho en personas todavía sin síntomas, quizá sea aun así demasiado tarde. 
• Otra opción es que los anticuerpos utilizados para disminuir el amiloide no lo redujeran lo suficiente o que estuvieran actuando contra ciertas formas de este que fueran las realmente tóxicas. En este caso se estaría reduciendo la cantidad total, pero no aquello que está produciendo realmente el daño. 

Y cada vez se acepta más que la enfermedad de Alzheimer es un síndrome, más que una enfermedad unívoca, y que hay muchos factores a tener en cuenta.  

Sobre este caso en concreto, así acababa su explicación Samuel Marsh: “Bien, eso es todo por ahora. Una conducta horrible, sí. La razón por la que el campo de la enfermedad de Alzheimer se ha centrado en el amiloide durante los últimos 16 años: absolutamente no. Esta es una gran noticia de por sí, pero la información hiperbólica y poco exacta empeora las cosas”. 

Conflictos de interés de Juan Fortea: “He sido consultor, o he estado en advisory boards, de varias compañías con anticuerpos antiamiloide, incluyendo Roche, AC Inmune o Novartis y he dado charlas para varias compañías más, incluyendo Biogen. No obstante, mi mayor "COI" es científico, hice mi tesis en ADAD (Enfermedad de Alzheimer Autosómica Dominante) y soy el director de una unidad Alzheimer Down. Estas poblaciones son la evidencia más sólida en favor de la hipótesis amiloide”.